Né Unomatsu le 8 janvier 1556 dans la province d’Echigo, fils de Nagao Masakage et d’Aya-Gozen, sœur du célèbre daimyo Uesugi Kenshin, il est adopté par ce dernier à la mort de son père. Neveu et fils adoptif d’Uesugi Kenshin, Kagekatsu s’impose à la tête du clan Uesugi après une brève guerre de succession consécutive à la mort de Kenshin en 1578, défaisant son frère adoptif Uesugi Kagetora au siège d’Otate la même année et le contraignant au suicide en 1579 ; il épouse ensuite la sœur de Takeda Katsuyori.

En 1582, les généraux d’Oda Nobunaga conquièrent les territoires Uesugi de Kaga, Noto et Etchu ; au siège d’Uozu, face à des forces très supérieures, Kagekatsu aurait écrit qu’il deviendrait « un héros sans égal » en cas de victoire ou que « son nom passerait à la postérité » en cas de défaite. Le château d’Uozu tombe le 3 juin 1582, dix-huit jours avant la mort de Nobunaga. Il se rallie ensuite à Toyotomi Hideyoshi, participant en 1590 à la campagne d’Odawara, et rejoint le Conseil des cinq grands régents ; en 1598, une redistribution des terres par Hideyoshi porte son fief de cinq cent cinquante mille à un million deux cent mille koku, dans la région d’Aizu.

Après la mort de Hideyoshi, sa relation avec Tokugawa Ieyasu se dégrade rapidement : la construction de fortifications à Aizu pousse Ieyasu à exiger des explications, que Kagekatsu refuse de fournir, ce qui pousse ce dernier à lancer contre lui, en 1600, la campagne d’Aizu. C’est ce départ vers le nord qui laisse le champ libre à Ishida Mitsunari pour soulever la coalition de l’Ouest, faisant indirectement de Kagekatsu l’un des déclencheurs de la campagne de Sekigahara, où il essuie rapidement des défaites aux sièges de Shiroishi puis de Hasedo. Malgré cette défaite, il fait allégeance aux Tokugawa et reçoit le domaine de Yonezawa, pour trois cent mille koku, combattant encore pour le shogunat lors des sièges d’Osaka en 1614-1615. Il meurt le 19 avril 1623 à Yonezawa, à soixante-sept ans, et son fils illégitime, Uesugi Sadakatsu, lui succède ; il est inhumé au mont Koya.